年销 400 亿，被多国正告的 PPI，该走下神坛了吗？
质子泵抑制剂（proton-pump inhibitor，PPI），即那些名为「XX 拉唑」的药品，因其优异的抑酸作用和相对低价的价格，运用之广泛，简直到了「众所周知」的程度。
2019 年，PPI 在我国的年销售额直逼 400 亿。
但是，许多人不知道的是，2023 年国家卫健委发布的《第二批国家要点监控合理用药药品目录》中，将奥美拉唑在内的 5 种 PPI 一起列为了要点监管药物。
在此之前，包含美国 FDA、欧洲 EMA 在内的多个药监部分，也现已对 PPI 药品宣布正告，要求有必要标明「骨损害和低镁血症」等长时间危险。
爆卖三十多年的 PPI，是时分走下神坛了？
年销 400 亿的胃病「全能药」
质子泵抑制剂（PPI）的开发，称得上是消化范畴「划时代的革新」。
1910 年，「无酸无溃疡（no acid no ulcer）」的理论诞生，针对消化道溃疡等疾病的药物研制，开端以「抑酸」为主要方针。[2]
首要进入临床的是运用简略酸碱中和原理的碱性物质，包含碳酸氢钠、氢氧化铝、铝碳酸镁等，经过直接中和胃酸，能够敏捷缓解烧心、反酸等症状。但这些抗酸药治标不治本，一般还会引起便秘或腹泻等显着的副反响。
之后， H2受体拮抗剂（H2RA），又称组胺 2 受体拮抗剂登上舞台，这些以「XX 替丁」为名的药物，经过阻断胃壁细胞上的 H2 受体，能够有用削减胃酸的排泄，抑酸医治从治标进入治本阶段。[3]
不过很快，作用更强的 PPI 诞生，「拉唑天团」逐步替代「替丁天团」，成为抑酸药的首选。
胃酸排泄是一个多要素且杂乱的进程，但终究排泄都需求胃壁细胞上的 H/K-ATP 酶（质子泵）。PPI 经过不可逆地阻断质子泵自身，能够继续 15～21 小时将胃内 pH 值稳定在 4 以上，且餐后和夜间的胃内 pH 值操控作用相同超卓。比照抑酸作用一般只能保持 8 小时左右、简单呈现耐药的 H2RA，PPI 明显更有临床优势。[5]
与此同时，幽门螺杆菌（Hp）与胃酸排泄之间的联络被发现并说明，「PPI+两种抗生素」的三联疗法、「PPI+铋剂+两种抗生素」的四联疗法，逐步被确定为铲除 Hp 的规范医治计划，PPI 的临床运用得以拓展。[5]
1993 年，第一代 PPI 奥美拉唑正式在我国上市。彼时，我国的抑酸医治还处于「弹尽粮绝」的状况，PPI 的呈现，将国内 4 周溃疡愈合率进步到了 90%，因传统抗酸作用欠安需求进一步手术医治的病例数也直线下降。[6]
我国工程院院士、闻名消化病学专家李兆申教授曾点评道：「这个药使我国消化道溃疡和消化道出血的医治发生了划时代的革新。」[6]
尔后，跟着原研药专利到期，国内仿制药井喷式兴起，加上逐步被归入医保目录、进入集采，PPI 在作用优势之外，价格也不再是壁垒，临床运用量进一步上升。
最巅峰时，PPI 的年销售额一度迫临 400 亿。[7]
2020 年，口服奥美拉唑进入集采，每 10mg 最低价格仅 0.077 元，图源：《全国药品会集收购中选成果表（GY-YD2020-1）》
超习气症运用众多，重灾区却不在消化科
但是，在这几百亿销售额之中，真实契合习气症的处方屈指可数。
2016 年的一项计算闪现，某综合性三甲医院共 34 个科室中，有 30 个科室存在对住院患者「超习气症运用」注射用 PPI 的状况，总发生率为 90.74%。[8]
另一项发表于 2020 年的研讨，共归入 20 家综合性医院的数据进行计算分析，成果发现，与抑酸作用相关最亲近的消化性溃疡和胃食管反流病的处方份额不到 5%。[9]
「PPI 在咱们科的运用的确是十分广泛的。大部分胃部疾病都和胃酸排泄反常有关，所以许多胃病的医治都包含 PPI。」某三甲医院消化内科主任方虎（化名）介绍，相较于其他科室，消化医师们更了解 PPI 的习气症，所以尽管用得多，却也算不上「乱用」。
「拿『胃不舒服』这个主诉举例，咱们科病房或门诊，一般会诘问患者详细怎样不舒服，大略判别一下是胃动力问题仍是胃酸问题，许多时分咱们会开点消化酶或促动力药，不会简单开 PPI 的。」方虎表明，其他科却并非如此，比方急诊，面临「胃不舒服」，一般会直接开出 PPI。「我记住有好几个月，急诊开出的 PPI 比咱们科还多。」
此外，方虎还说到，除了医治用药，许多科室在运用其他药的时分，会联用 PPI 以防备消化道溃疡出血。其间的典型代表便是非甾体抗炎药（NSAIDs）。
NSAIDs 具有止痛、消炎、退烧、防备血栓等作用，被广泛用于骨科、神经内科、口腔科等科室，但简单引起消化道溃疡，即「NSAIDs 相关性溃疡」。[11]
前文说到的 2020 年研讨中，PPI 运用人数最高的习气证便是 NSAIDs 相关性溃疡的防备，占运用患者总人数的 40.9%。[9]
某骨科医院运动医学科副主任医师王良（化名）表明，关于骨关节炎、强直性脊柱炎的患者，一般需求长时间口服 NSAIDs，为了下降胃肠道反响的发生率，调配 PPI 运用十分常见，医院也鼓舞医师开具联合用药处方。「咱们医院直接规则的，NSAIDs 运用超越 3 天就有必要加用 PPI，否则直接开不了 NSAIDs。」
依据《质子泵抑制剂临床运用辅导准则（2020 年版）》，当 PPI 作为 NSAIDs 相关性溃疡的防备用药时，需求评价患者的危险等级。当患者为低危险时，一般不需求惯例联用 PPI。
「很少有人会真的去评价危险等级。」王良坦言，「不防备用 PPI，假如后边患者溃疡出血了，追查起来，你也很难说清楚，不如直接先用上再说，横竖也不贵。」
王良弥补表明，就算他们不开 PPI，患者后续呈现胃部不适，也会自行去药店购买。「奥美拉唑之类的，处处都能买到，咱们医师想操控其实也操控不住。」
华东某四线城市药房负责人张辰（化名）表明，胃药一向是他们药店卖的比较多的品类之一，其间奥美拉唑一向处于胃药销售量的前五。「胃胀和反酸的感觉仍是很不相同的，许多人来说自己反酸很凶猛，咱们一般就会引荐他们买奥美拉唑，比起其他反酸药的确作用比较好，来回购的也比较多。有些老顾客或许现已接连吃了五六年。」
张辰介绍，之前 PPI 类药品需求处方才干购买，为此他们药房专门邀请了不少医师来「活动坐诊」。「比起去医院排长队，许多患者尤其是老年人，仍是蛮喜爱咱们这种形式。」张辰说，「并且前几年奥美拉唑转为 OTC 了，来咱们这买就更没约束了。」
2022 年，奥美拉唑肠溶片由处方药转换为非处方药 [12]
长时间伤骨伤肾 vs 短期马到成功，怎样选？
跟着 PPI 的运用越发广泛，在药物作用之外，安全性逐步成为注重要点。
2006 年，JAMA 一项包含约 15 万病例的研讨闪现，长时间（超 1 年）承受 PPI 医治的患者，髋部骨折危险明显升高（AOR=2.65；95% CI 1.80～3.90；P<0.001）。[13]
没多久，长时间运用 PPI 又被发现会明显影响镁的吸收，然后导致低镁血症，而低镁血症又或许引起一些十分严峻的体现，如手足搐搦、癫痫发作和心律失常。[14]
根据这两大副作用，包含美国 FDA、欧洲 EMA 在内的多地药监部分，要求 PPI 药品有必要标明「骨损害和低镁血症」等危险正告。[15，16]
我国也相同注重 PPI 的长时间运用危险。
2013 年，国家药监局发布《药品不良反响信息通报（第 55 期）》，明确指出需警觉 PPI 的骨折、低镁血症危险以及与氯吡格雷的相互作用 。之后的 2022 年，国家药监局又要求修订一切 PPI 说明书，有必要添加骨折、低镁血症等危险警示。[17，18]
到现在，已有多项研讨证明，长时间（超 1 年）大剂量（超说明书剂量）运用 PPI，会构成骨骼损害、营养不良、心血管事情、感染、胃肿瘤、肾脏损害等多器官副作用。[19]
「除了 PPI 直接引起的副作用，由于它能有用缓解许多胃部症状，还或许因而掩盖了真实的病因。」方虎说到，他就曾接诊过多位有长时间服用 PPI 习气的胃癌患者，由于前期胃癌的症状缺少特异性，常被误认为是反流或溃疡，患者自行服用 PPI 后又的确能够缓解症状，比及终究确诊时往往现已处于中晚期。
但是，这些方法好像并没有改动 PPI 乱用的现状。
王良表明，现在他们医院仍然要求在开具 NSAIDs 处方时，需求惯例联用 PPI，运用量和之前比较乃至有增无减。「比方有患者在外院用过 NSAIDs，其时医师或许没给他联用 PPI，他呈现反酸了，后边来咱们院开药，直接就点名说自己简单反酸，要求给他开 PPI。这种状况不少见的。」
作为与 PPI 运用直接相关的科室，方虎说到，从修订说明书开端，他们科室就会定时展开 PPI 用药规范训练会，有时分也会到医院大会上给其他科室做宣讲，但他也坦言，除了消化科，许多人，不管是医师仍是患者，都不太当回事。
「由于『长时间危险』不管怎样凶猛也仅仅停留在『危险』阶段嘛，比起当下实打实的作用，这个药之后会引起什么，许多人不怎样关怀的。」方虎无法表明，许多人会「确保自己只吃一个阶段」，但实际上是否现已到达「长时间」运用规范，的确很难判别。
在医院之外的药方零售端，张辰也有相同感触。「现在网购也很便利，你不卖给人家，有的是方法买到。主要是这种『胃难过=胃酸太多=吃 PPI』的观念，在曩昔几十年里现已牢牢构成了，一会儿很难改动。」
「现在来看，尽管选择权仍然在患者自己手里，但咱们做医师的，也应该尽或许做好宣教。」方虎指出，本质上，患者会构成这样的用药习气，是长时间以来医师们灌输给患者的。
「假如比及长时间危险在整个集体中闪现，那就太晚了。现阶段，咱们医师需求首要改动用药习气。」
策划：肯德羊｜监制：islay
题图来历：参考资料 20
参考资料：[1]http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7659/202301/5b291aaae64b4e56a10f9ea910e11426.shtml
[2]Gustafson J, Welling D. "No acid, no ulcer"--100 years later: a review of the history of peptic ulcer disease. J Am Coll Surg. 2010 Jan;210(1):110-6. doi: 10.1016/j.jamcollsurg.2009.08.014
[3]https://en.wikipedia.org/wiki/H2_receptor_antagonist
[4]https://www.lecturio.com/concepts/gastric-acid-medications
[5]Strand DS, Kim D, Peura DA. 25 Years of Proton Pump Inhibitors: A Comprehensive Review. Gut and Liver 2017;11:27-37. https://doi.org/10.5009/gnl15502armacology & Therapeutics, 23: 2-8. https://doi.org/10.1111/j.1365-2036.2006.02943.x
[6]https://www.cmtopdr.com/post/detail/0824a1f4-ce4a-40d6-9244-e840daa94d76
[7]https://www.phirda.com/artilce_24777.html?module=trackingCodeGenerator
[8]http://www.chinjmap.com/cn/article/pdf/preview/261546.pdf
[9]https://yxsj.smmu.edu.cn/fileYXSJZZ/journal/article/yxsjzz/2020/2/PDF/201909086maoxufeng.pdf
[10]http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7659/202012/9aac2b191c844082aac2df73b820948f.shtml
[11]https://en.wikipedia.org/wiki/Nonsteroidal_anti-inflammatory_drug[12]https://www.nmpa.gov.cn/directory/web/nmpa/yaopin/ypggtg/20220826171517123.html
[13]Yang YX, Lewis JD, Epstein S, Metz DC. Long-term proton pump inhibitor therapy and risk of hip fracture. JAMA. 2006 Dec 27;296(24):2947-53. doi: 10.1001/jama.296.24.2947.
[14]Florentin M, Elisaf MS. Proton pump inhibitor-induced hypomagnesemia: A new challenge. World J Nephrol. 2012 Dec 6;1(6):151-4. doi: 10.5527/wjn.v1.i6.151.
[15]https://www.fda.gov/drugs/postmarket-drug-safety-information-patients-and-providers/fda-drug-safety-communication-possible-increased-risk-fractures-hip-wrist-and-spine-use-proton-pump
[16]https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/controloc-control-epar-product-information_en.pdf
[17]https://www.nmpa.gov.cn/directory/web/nmpa/xxgk/yjjsh/ypblfytb/20130531120001418.html
[18]https://www.nmpa.gov.cn/directory/web/nmpa/xxgk/ggtg/ypggtg/ypshmshxdgg/20220225141656166.html
[19]https://www.emjreviews.com/gastroenterology/article/editors-pick-should-i-be-concerned-with-the-long-term-use-of-proton-pump-inhibitor-therapy/
[20]https://youcareyk.com/content/details19_1002.html
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